简介

人类一直对自己的起源感到好奇：我们究竟从何而来？我们（智人）与那些在我们之前出现的人类又有什么关系？是什么使智人与其他人类不同？

通过Svante Pääbo教授的开创性研究，他完成了一些看似不可能的事情：对人类的一个已灭绝的亲戚——尼安德特人的基因组进行测序。不仅如此，他还轰动性地发现了一个以前不为人知的人种–丹尼索瓦人(Denisova)。重要的是，Pääbo还发现，这些现已灭绝的人种在大约7万年前离开非洲后，他们的基因转移到了智人身上。这种古老的基因存在于现今人类的体内，并具有生理上的意义，例如影响我们的免疫系统对感染的反应等。

Pääbo的开创性研究催生了一门全新的学科：古基因组学(paleogenomics)。通过揭示区分所有活人和已灭绝人种的基因差异，他的发现为探索什么使智人成为独特的人类提供了基础。

我们从哪里来？

自古以来，我们从何而来、我们为何独特的问题一直困扰着人类。古生物学和考古学对人类进化的研究非常重要，相关研究提供的证据表明解剖学上的现代人（即智人）最早出现在大约30万年前的非洲。而我们已知的最接近的亲属——尼安德特人，在非洲以外的地方发展起来，从大约40万年前到3万年前在欧洲和西亚居住，在那之后他们灭绝了。大约7万年前，智人群体从非洲迁移到中东，并从那里扩散到世界其他地区。因此，智人和尼安德特人在欧亚大陆的大部分地区共存了数万年。但是我们对智人与已灭绝的尼安德特人之间的关系了解多少呢？线索可能来自于基因组信息。到20世纪90年代末，几乎全部人类基因组都已被测序。这是一个相当大的成就，使科学家们得以在后来对不同人类种群之间的遗传关系进行了研究。然而，对现今人类和已灭绝的尼安德特人之间关系的研究需要对从古人标本中提取的基因组DNA进行测序。

一个看似不可能的任务

在科研生涯早期，Svante Pääbo就对利用现代遗传学方法研究尼安德特人的DNA的可能性着迷。然而，他很快就意识到了严峻的技术挑战：随着时间推移，DNA因为化学反应会降解为短小的片段。这导致经过几千年后只剩下微量的DNA，而剩下的DNA又被细菌和当代人的DNA大量污染（图1）。作为进化生物学领域的先驱艾伦·威尔逊(Allan Wilson)的博士后学生，Pääbo开始发展研究尼安德特人的DNA的方法，这一努力持续了几十年。

图1. DNA在细胞中被定位在两个不同的隔间里。核DNA藏有大部分的遗传信息，而小得多的线粒体基因组则有数千个拷贝。死亡后，DNA会随着时间的推移而被降解，最终只剩下少量的DNA。它也会被诸如细菌和当代人类的DNA所污染。

1990年，Pääbo来到到慕尼黑大学。作为一名新任命的教授，他继续从事古人类DNA的研究。他决定分析尼安德特人线粒体的DNA。线粒体是细胞中一种含有自己DNA的细胞器，虽然只包含很少的基因组（只包含细胞中遗传信息的一小部分），但我们能在样本中找到成千上万的线粒体，这无疑增加了成功的机会。通过Pääbo的方法，他成功地对一块4万年前的骨头上的线粒体DNA区域进行了排序。因此，我们第一次获得了一个已灭绝亲戚的序列。与当代人类和黑猩猩的比较表明，尼安德特人在遗传上是与众不同的。

尼安德特人基因组的测序

由于对小型线粒体基因组的分析只提供了有限的信息，Pääbo现在承担了对尼安德特人核基因组测序的巨大挑战。在这个时候，他得到了在德国莱比锡建立马克斯-普朗克研究所的机会。在新的研究所里，Pääbo和他的团队稳步改进了从古人骨骸中分离和分析DNA的方法。研究小组利用新的技术发展，使DNA的测序变得非常有效。派博还聘请了几个在群体遗传学和高级序列分析方面有专长的关键合作者。他的努力是成功的，Pääbo完成了看似不可能的任务，并在2010年公布了第一个尼安德特人基因组序列。比较分析表明，尼安德特人和智人的最近的共同祖先生活在80万年左右。

图2. A. 派博从已灭绝的人类的骨骼标本中提取DNA。他首先从德国的尼安德特（尼安德特人得名于此）那里获得了一块骨头碎片。后来，他使用了来自西伯利亚南部丹尼索瓦洞（丹尼索瓦人得名于此）的一块指骨。B. 系统发育树显示了智人和已灭绝的人种之间的进化和关系。系统发育树也说明了Pääbo所发现的基因流。

Pääbo和他的同事们现在可以研究尼安德特人和来自世界不同地区的现代人之间的关系。比较分析表明，尼安德特人的DNA序列与源自欧洲或亚洲的当代人类的序列相比，与源自非洲的当代人类更为相似。这意味着尼安德特人和智人在他们几千年的共存过程中进行了繁衍行为。在具有欧洲或亚洲血统的现代人中，大约有1-4%的基因组源自尼安德特人（图2）。

轰动学界的发现：德尼索瓦人

2008年，在西伯利亚南部的德尼索瓦洞穴中发现了一块4万年前的指骨碎片。这块骨头含有保存得特别好的DNA，Pääbo的团队对其进行了测序，结果引起了轰动：与尼安德特人和现今人类的所有已知序列相比，这块指骨上的DNA序列是独一无二的。Pääbo发现了一个以前不为人知的人类，它被命名为德尼索瓦人(Denisova)。与来自世界不同地区的当代人类的序列进行比较表明，德尼索瓦人和智人之间也发生了基因流动。这种关系首先出现在美拉尼西亚和东南亚其他地区的人口中，这些人身上携带高达6%的德尼索瓦人的DNA。

Pääbo的发现使人们对我们的进化史有了新的认识。在智人离开非洲的时候，至少有两个已经灭绝的人类种群居住在欧亚大陆。尼安德特人生活在欧亚大陆西部，而丹尼索瓦人则居住在该大陆的东部地区。在智人向非洲以外扩张和向东迁移的过程中，他们不仅遇到了尼安德特人，而且还遇到了丹尼索瓦人并和他们繁衍了后代（图3）。

古基因组学及其相关性

通过Svante Pääbo教授的开创性研究，一门全新的科学学科——**古基因组学(paleogenomics)**建立起来了。在最初的发现之后，他的小组已经完成了对另外几个已灭绝人种的基因组序列的分析。Päbo的发现建立了一个独特的资源，被科学界广泛利用来更好地理解人类的进化和迁移。新的强大的序列分析方法表明，古人类也可能在非洲与智人混合。然而，由于热带气候下古人类DNA的加速降解，目前还没有对非洲的灭绝人种的基因组进行测序。

得益于Pääbo的发现，我们现在了解到来自我们已灭绝的亲属的古老基因序列现今仍在影响当今人类。其中一个例子是丹尼索瓦人的基因EPAS1，它赋予了在高海拔地区生存的优势，在今天的西藏人中很常见。还有其他的例子，例如影响我们对不同类型感染的免疫反应的尼安德特人基因。

图3. Pääbo的发现为智人迁出非洲并传播到世界其他地方时的世界人口情况提供了重要信息。尼安德特人居住在欧亚大陆西部，丹尼索瓦人居住在东部，当智人在大陆上传播时人种间发生了杂交，留下了留在我们DNA中的痕迹。

是什么使我们成为独特的人类？

智人创造了多元的文化、伟大的艺术，拥有跨越大洋遍及星球各处的能力（图4）。尼安德特人也是群居的，并且有大大的脑袋（图4）。他们也能使用工具，但在几十万年的时间里，这些工具的发展非常缓慢。智人和我们最亲近的灭绝亲属之间的基因差异一直不为人知，直到通过Pääbo的开创性工作才得以确认。Pääbo教授正在进行的研究集中于分析这些差异的功能影响，最终目的是解释是什么使我们成为独特的人类。